动脉粥样硬化（Atherosclerosis）是一种慢性炎症性疾病，其特征是脂质和纤维成分在大动脉壁中积聚。低密度脂蛋白胆固醇 （Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C） 水平是动脉粥样硬化发展的独立危险因素。血流动力学被认为是决定血管部位对动脉粥样硬化的易感性的关键因素。小鼠模型在与低剪切或流动中断相关的易感部位可重复出现动脉粥样硬化病变，尤其是主动脉的曲率和分支点。动脉粥样硬化发生在动脉树中层流被破坏的部位。如下图中所示血管床中的病变：a病变开始为脂肪纹；b可发展为中度病变；c然后发展为易损病变；d最后发展为晚期阻塞性病变。
动脉粥样硬化是多因素共同作用引起的，发病机制复杂，目前尚未完全阐明。主要危险因素有高血压、高血脂和大量吸烟，还有糖尿病、肥胖和遗传因素等。为模拟人类的动脉粥样硬化疾病，研究人员常用ApoE (apolipoprotein E, 载脂蛋白E)敲除(ApoE KO)小鼠和Ldlr (low density lipoprotein receptor, 低密度脂蛋白受体)敲除(Ldlr KO)小鼠来制作动物模型。
ApoE KO小鼠：
ApoE是极低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein, VLDL)和高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL) 的组成部分，参与胆固醇的运输。和人的脂蛋白谱相反，小鼠体内HDL较高，而低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL) 含量较低，其胆固醇主要存在于HDL中。敲除ApoE基因后，胆固醇转而主要分布于VLDL中，其携带的大量胆固醇无法被细胞表面脂蛋白受体结合后降解，发生蓄积导致动脉粥样硬化。研究表明ApoE-/-小鼠可自发形成高胆固醇血症(300-500 mg/dL)，并在正常饮食条件下发生显著的动脉粥样硬化病变。而高脂肪/高胆固醇的致动脉粥样硬化饮食会使血浆胆固醇水平升高超过1000 mg/dL，加速动脉粥样硬化进程。此类小鼠的病变部位主要发生于主动脉根部、主动脉弓、无名动脉、主动脉分支及肾动脉分叉。
Ldlr KO小鼠：
LDLR是一种细胞膜糖蛋白，其在循环的含胆固醇脂蛋白颗粒的结合和内化中起作用。LDLR是维持哺乳动物胆固醇稳态的关键受体，其介导的内吞作用对于脂蛋白和脂质代谢至关重要。家族性高胆固醇血症（Familial hypercholesterolemia, FH）是由缺乏功能性Ldlr引起的。其中，杂合子 FH 的患病率为 1:500，纯合子 FH 的患病率为百万分之一[3] 。Ldlr突变纯合子患者的血清 LDL 水平高达 800 mg/dL，并且显示出胆固醇介导的动脉粥样硬化斑块在冠状动脉、主动脉和主动脉瓣中广泛积累。与一般人群相比，杂合子Ldlr突变携带者的血浆LDL浓度通常会升高两倍，冠状动脉疾病的风险也会增加两倍。大约50%的杂合子FH患者在40岁或50岁期间会发展为各种形式的心血管疾病。
表1.ApoE去敲除小鼠和Ldlr敲除小鼠各指标对比
造摸方法：
ApoE KO小鼠或Ldlr KO小鼠（5周龄左右的雄性），高脂饲料（HFD）喂养8-12月（具体时间根据研究需要确定），同时设立低脂（chow）饲料喂养对照
模型评估及检测：
1、造摸过程中可以对小鼠的体重、血糖、血压等进行监测；
2、取主动脉根部冰冻切片后进行油红O染色；
3、取主动脉进行HE染色、Masson染色、天狼星红染色、免疫荧光等；
4、取血分离血清做血生化检测TC、TG、HDL、LDL等的含量。
Fig. 1. Results of biochemical pathology and lipid staging in ApoE-/- mice. (A) Changes in the body weight and blood lipids in ApoE-/- and C57BL/6 mice with age,* p ＜0.05,** p＜0.01 vs C57BL/6 mice. (B) White fat plaques in the aorta and abdominal arteries of ApoE-/- mice at the later stage of feeding, i.e., 28-week-old ApoE-/- mice but not in the blood vessels of C57BL/6 mice. The pathological HE and oil red O staining images (× 50) of the transverse aortic sections at different time points in (C) and (D) showed that lipid deposition began to occur at 16 weeks.
Fig.2. Atherosclerotic lesion progression and location in HF diet-fed Ldlr2/2 mice.. Analysis of atherosclerotic lesions was performed using the en face method. Representative images of Sudan IV-stained aorta in Ldlr2/2 mice fed the HF diet for 0 to 12 months (A).
Fig.3. Aortic sinus lesion morphology in Ldlr2/2 mice. (A) Representative sections in Ldlr2/2 mice fed a regular chow diet (0 M) or HF diet for 1 to 12 months (1 M, 3 M, 6 M, 9 M, and 12 M) stained with Oil Red-O and hematoxylin, original magnification: 6100 or 6200, as indicated.
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